Innovadores Menores De 35 Chile Technology Review en español elige a los 5 innovadores menores de 35

Andrés Klein, 34

Ha ideado una nueva estrategia para predecir la progresión de la enfermedad de Gaucher

Instituto Weizmann de Ciencias

Andrés Klein

La enfermedad de Gaucher afecta a uno de cada 100 mil nacimientos en el mundo. La provoca la mutación del gen que ordena fabricar la enzima GBA, encargada de que la digestión de los nutrientes se realice correctamente en los lisosomas de las células. Aunque sean portadores de la misma alteración genética, los pacientes de Gaucher pueden desarrollar subtipos distintos de la enfermedad y evolucionar de manera muy diferente. Los que padecen el tipo 1 sufren problemas en el hígado, bazo, los huesos y la sangre pero, administrándoles la enzima que en su cuerpo funciona de forma defectuosa, los síntomas desaparecen y pueden llevar una vida normal.

Sin embargo, en los pacientes que desarrollan el tipo 2 el pronóstico es mucho peor. La esperanza media de vida no supera los 2 ó 3 años porque, en su caso, el órgano afectado por la enfermedad es el cerebro y no existen fármacos para tratarla. Por último, las personas afectadas por el tipo 3 presentan también síntomas neurológicos, pero en esta ocasión aparecen alrededor de los 30 años e, igualmente, van sufriendo problemas motores y cognitivos que no tienen cura.

¿Por qué en personas con el mismo gen mutado la enfermedad progresa de forma tan diferente? Esta es la pregunta que llevó al joven bioquímico Andrés Klein a idear una nueva estrategia para descubrir los mecanismos biológicos que hay detrás de las variaciones en la manifestación física de la enfermedad.

Este joven doctor en Biología Celular y Molecular, formado en la Pontificia Universidad Católica de Chile y en la Universidad de Stanford (EEUU), y actual investigador del Instituto Weizmann (Israel), confía en que la capacidad de predecir qué subtipo desarrollará cada paciente sea el primer paso para crear tratamientos personalizados y más efectivos.

Klein sospecha que existen otros factores que están influyendo en que sea uno u otro subtipo de enfermedad el que finalmente desarrolle el paciente. Que la persona afectada exprese "los distintos fenotipos" -es decir, los síntomas de los tipos 1, 2 o 3- no depende de que el gen que ordena fabricar la GBA tenga una mutación u otra. Esto es condición necesaria y suficiente para desarrollar la enfermedad, pero no para saber de qué tipo será. Klein cree que esto viene determinado por el hecho de tener o no una combinación de variaciones genéticas que incluye también mutaciones concretas en otros puntos del genoma que, hasta ahora, no era posible de identificar.

Dentro de la cadena ordenada de genes que forma nuestro genotipo, existen algunas variaciones en la estructura de algunos eslabones que se dan más frecuentemente de lo normal. Concretamente, estas variaciones, presentes en al menos el 1% de la población, se llaman SNP (del inglés, Single Nucleotide Polymorphisms). Los SNP se pueden utilizar para asociar su presencia con distintos fenotipos para, posteriormente, entender por qué determinados individuos sí desarrollan determinados síntomas y comparar con quienes no tienen ese marcador genético y no los han desarrollado.

Pero, ¿cómo ha identificado Klein los SNP relacionados con los subtipos de Gaucher? Su estrategia ha consistido en observar en ratones que la tenencia de cierto SNP (o de una  combinación de ellos) coincide con la existencia en estos animales de síntomas similares a los que caracterizan uno u otro tipo de enfermedad de Gaucher.

Observando síntomas en ratones

En lugar de comenzar a buscar estos SNP en humanos, Klein optó por usar ratones, ya que la dificultad de reclutar a grandes de grupos de pacientes de los diferentes subtipos de Gaucher y los costos de secuenciar de sus genomas habrían sido muy elevados. En lugar de eso, este joven utilizó 14 cepas de ratones (que tienen en común con los humanos el 99% del genoma) y les indujo la enfermedad de Gaucher administrándoles una sustancia que evita que la enzima GBA funcione. Durante varios meses, hizo un seguimiento del número de días que vivían y de los síntomas que presentaban. El joven recuerda que observó “diferencias muy llamativas en el fenotipo”. Algunas cepas vivían mucho y no presentaban síntomas neurológicos, imitando la enfermedad tipo 1; otras vivían periodos muy cortos y desarrollaban una enfermedad “muy agresiva al cerebro”, imitando la tipo 2; finalmente otras cepas vivían periodos intermedios y desarrollaban síntomas neurológicos tardíamente, como ocurre en el tipo 3.

Asociando mediante una herramienta bioinformática estos datos físicos con el genotipo de los ratones, Klein ha establecido asociaciones estadísticamente significativas que relacionan la existencia de ciertos marcadores genéticos con el desarrollo de un subtipo u otro de enfermedad. En concreto, Klein ha utilizado para el análisis cuatro millones de SNP por cada cepa de ratones para "asegurar una gran cobertura del genoma".

Aunque las conclusiones obtenidas en animales no siempre son aplicables en humanos, Klein ya tiene algunas combinaciones de SNP sospechosas de ser las causantes de que los ratones desarrollen los síntomas del tipo 1, 2 ó 3 de la enfermedad. Actualmente, en colaboración con médicos de Reino Unido, está verificando si esos marcadores genéticos también están presentes en el genotipo de pacientes de esos distintos subtipos de la enfermedad de Gaucher. Para Klein, la “gran ventaja” es que ya sabe “en qué genes buscar cambios, y por lo tanto, los valores para alcanzar significancia estadística de asociación son mucho más bajos que si se analiza el genoma completo", explica.

En opinión del socio director de Threshold Ventures y miembro del jurado de los premios MIT Technology Review Innovadores menores de 35 Chile, Jonathan Baer, aunque este innovador no sea un emprendedor propiamente dicho "ha sido capaz de empujar hacia delante su proyecto, obtener fondos y lograr apoyos, todas ellas cualidades de emprendedor". Para Baer, Klein destaca por su sólida formación científica y por haber desarrollado un trabajo "altamente innovador" que "puede  llegar a tener impacto en la salud de muchas personas y conducir a mejores tratamientos para diversas enfermedades lisosomales, entre ellas, el párkinson". - Elena Zafra

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Ha creado un nanosensor de lactato para encontrar nuevos fármacos antitumorales

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